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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

徐怀中：作品要经得起历史和人民的检验******

　　【人民需要这样的文艺家⑯】

　　光明日报记者 刘江伟

　　93岁的徐怀中，头发花白，眉目慈祥，体态雍容。这位从炮火中走出来的战士，经历过大时代淬炼与锻造的作家，晚年生活显得波澜不惊。一生的行走、惊险的阅历、写作的感悟、赤诚的情怀，全部熔铸于岁月沉淀后的悠淡从容。

徐怀中 光明日报记者王倩摄/光明图片

　　冬日的一个下午，徐怀中再次聊起他的人生过往，那些烽火年月、那些文学情缘、那些故人旧事，在记忆深处涓涓而出。这一刻，时光仿佛被拉得无限绵长。

　　徐怀中喜欢“慢生活”。闲暇之时，他常常读古代文化典籍，还有自然哲学方面的著作。有时还会抄写古代哲人的语录，反复阅读品咂，沉浸在某种理性幻境之中不能自拔。

　　生活慢，写作亦慢。他曾把写作称为一种爬行，“两只手扣在泥土上，一步一步向前。回头来看大地上留下过我的两行手模足印，就很满足了”。因为“慢”的速度，徐怀中近70年的创作生涯，发表作品不足百万字；但也正因为“慢”的严谨、“慢”的精益求精，有时甚至是“慢”到自我折磨，使他的作品在不同历史时期独占鳌头。

　　他的第一部长篇小说，便惊艳文坛。20世纪50年代，20多岁的徐怀中，作为工兵部队的连队指导员，赴西藏修建康藏公路。那时，他边工作边搜集素材，足足花了两年时间，完成了长篇小说处女作《我们播种爱情》。

　　小说冠以“爱情”的标题，写了几对青年男女的爱情故事，但徐怀中没有刻意渲染爱情，而是在更高的立意上，将“爱情”升华重构，表现了西藏建设者对祖国大写的爱、深沉的情。他的作品在舒缓中裂变、幽默中剥离、平静中奔突，让现实主义创作焕然一新。

　　1956年，小说在《解放军文艺》刊发后，受到文学界极大关注。著名作家叶圣陶看到就被吸引住了，“有空工夫就继续看，看完一遍又看第二遍”。他专门写了长篇书评《读“我们播种爱情”》，发表在1960年2月6日《光明日报》上，“《我们播种爱情》是近年来优秀的长篇之一，必然会得到读者界一致的承认”。小说还被翻译成英文、俄文、德文、日文等在世界范围内流传开来。

　　虽说慢工出细活，但出细出新谈何容易！

　　徐怀中深谙“慢”和“新”的辩证法。

　　在创作中，徐怀中尽力摆脱那些有形无形的思想禁锢，清除残留的概念化、公式化影响，实现弃旧图新轻装上阵。“其实也没新到哪里去，只不过是回归到小说创作所固有的艺术规律上来。一条河断流了干涸了，只有溯源而上，回到源头，才能找到活命之水。”徐怀中说。

　　以独特的美的发现观照战斗岁月，以清新俊朗的审美风格、内外兼修的文化素养滋养军旅文学创作，渐渐成为他创作的独特标识。他的短篇小说《西线轶事》被誉为“新时期军旅文学的换代之作”，获得1980年全国短篇小说奖第一名；纪实文学《底色》被称为“感人肺腑的生命之书”，荣获第六届鲁迅文学奖……

　　2019年，徐怀中再次获奖——长篇小说《牵风记》以对革命战争的全新讲述，获得第十届茅盾文学奖，他也成为茅盾文学奖史上最年长的获奖者。

　　聊到《牵风记》，徐怀中的话匣子立刻打开了。《牵风记》只写了一个旅长、旅长的警卫员、旅长的参谋和一匹马的故事。战争背景最大限度地被隐没了，“小船拨转头来，驶入了亦真亦幻的另一重天地”。

　　早在1962年，徐怀中便开始创作这部小说，断断续续写了20多万字。但是在特殊历史环境下，他又亲手烧毁了书稿。随晋冀鲁豫野战军挺进大别山这一段经历，是徐怀中写作生涯中至为珍贵的一个题材。怎能说放下就放下呢？他暗自发誓，不弄到完全满意的地步，宁可窝在手里，也不拿出去。“到了晚年，我想我该放开手脚，来完成我生命中最后的一次搏击。”

　　2014年，经过一个寂寞而又漫长的准备阶段，徐怀中着手打磨长篇小说《牵风记》。没有写作提纲，徐怀中只准备了一个塑料硬皮小本子。一个生活小细节，一句有意味的话，他都会随手记下来，“我希望凭借自己多年战地生活的积累，抽丝剥茧，织造出一番激越浩荡的生命气象”。

　　那时，他白天写两三个小时，身体不舒服或者头晕，就停下来。“写到哪儿算哪儿，就算最后写不完，对我来说，它也已经完成了”。薄薄10多万字的一本书，写了将近5年。

　　《牵风记》的问世，为军旅文学刮来一阵新风。茅盾文学奖颁奖词如此评价：“徐怀中以超拔的浪漫主义激情，在雄奇壮阔的革命战争背景下，深情讴歌山川大地上生命的高贵、勇毅、纯真与飞扬，对人与战争、人与自然、人的超越与升华等文学的基本主题展开了新的诠释。金戈铁马与诗书礼乐交相辉映，举重若轻而气势恢宏。”

　　“上天看我步入90多岁了，还在扒着文学创作的碗边不肯松手，给我一个小小的奖赏。”徐怀中自谦的语气中带着遗憾。在他看来，小说并未达到自己的写作初衷：“我理想的《牵风记》应该是古琴的空弦音，如铜钟一样浑厚悠远，弹奏者技艺指法应该是炉火纯青的。这个要求我远未达到。”

　　对徐怀中生活与创作的反差，著名评论家雷达生前的评价切中肯綮：生活中的徐怀中，敦厚、随和、节制，并不锋芒毕露；艺术领域的徐怀中就不同了，他的血管里流着冒险者的血，固执而自信，绝不轻易放弃他领悟的艺术法则。

　　回望徐怀中的创作，塑造的军人形象是最多的。《底色》中直面炮火的硬汉军人、《阿哥老田》里帮助苦聪寨走向文明的军人、《一位没有战功的老军人》在后勤岗位上兢兢业业的军人……徐怀中崇敬英雄，也爱写英雄，喜欢塑造有烟火气的英雄形象：“我们生活在英雄辈出的时代，为什么不多去描写英雄？”

　　对于文学创作，他认为作家应有敬畏之心，作品要经得起历史和人民的检验。“写一部作品，有点像书法，那要看你的手感如何了。你是否真的触摸到了她的肌肤，触摸到了她的体温，她的脉动。一块璞玉，最要紧的是能否唤醒她的魂魄。达到这个要求，留下一些残缺瑕疵，也可以忽略不计了。”

　　这段时间，徐怀中稍有精神就捧着书看。他正重温《麦田里的守望者》。小说中，那个勇敢的少年，那些传奇的遭际，那种执着的坚守，常常令他发出感慨，赞叹文学经典的魅力。

　　傍晚时分，夕阳西斜，透过窗子，洒进一片金黄。徐怀中依偎在阳光中，这，不正是一位守望者吗？！

　　《光明日报》（ 2023年01月08日 01版）

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）